腦神經退化機制的新發現

如果您喜歡這篇文章，請至下列網頁按〝like〞，以後就可以較快得知此部落格的新動態。 謝謝！   - Sept 19, 2018  facebook.com/gliding.cloud 

            從二十到二十一世紀，幾種腦神經退化疾病的曝光率越來越高，它們包括了 Alzheimer’s Disease（阿茲海默症）、Parkinson’s Disease（帕金森氏症）、Multiple Sclerosis（多發性硬化症）、Amyotrophic Lateral Sclerosis （漸凍人症）……等等，它們所造成的社會成本也越來越高。不幸的是，醫學界對它們還是停留在治療「果」的階段，對它們的根本成因，還並沒有突破性的發現。（像解剖所發現的腦組織萎縮、Amyloid（類澱粉蛋白）沉積而形成 Senile Plaque （老年斑）……等等，都還只能算是「果」，而不是「因」。）不過，前幾年在史丹佛大學等少數研究團隊，開始對這些腦神經退化的基本成因，有了一些突破性的發現之後，這幾年這方面的研究團隊的數目大增，對上述疾病的治療與預防，注入了不少新希望，可是大眾化的科學刊物還不太跟得上腳步，所以我想很值得把這些新資訊和大家分享。

            大腦裡資訊處理的基本單位，是神經細胞，亦稱「神經元」（Neuron）。神經元有幾種型態，最常見的是這裡第一張附圖顯示的「多極型」（multipolar type）。它的細胞本體邊緣，有許多「樹狀突」（dendrite），用來接收別個神經元傳來的訊號。它還有一條長長的「軸突」（axon），用來傳遞訊號到別個神經元。輸入訊號與輸出訊號之間的關係，主要是經由在細胞本體附近發生的相當複雜的電化學反應。其特性要比現今電腦裡的訊號基本處理單元——電晶體的特性複雜得多。進年來的「人工智慧」（AI）的基本單元，有一部分就在模擬神經元的特性。

 

             許多人都以為大腦中主要是神經元，其實神經元在大腦中只佔了大約10% 的空間，還有其它數種不同的細胞，它們被統稱為「Neuroglia Cell」、或簡稱為「Glia Cell」，中文裡常見的翻譯是「神經膠質細胞」。不過這裡的「膠質」，只是比喻的用法。事實上，這些細胞並不會產生膠質。

主要的 Glia Cell 有三種，我在第二張附圖中把它們標了出來。它們包括了 Astrocyte（星狀細胞）、Oligodendrocyte（寡樹突細胞）、和 Microglia（微膠質細胞）。較早時，科學家覺得它們好像沒有扮演甚麼重要的角色，而把它們視為大腦填充物。近年來逐漸發現它們扮演了不少維護神經元正常運作的功能。譬如說：Astrocyte（星狀細胞）是組成「Blood-Brain Barrier」（血–腦屏障）的重要一環，來阻擋血液中的某些化學物質接近神經元，而影響其功能。它們也負責調節腦中化學物質（包括神經傳導物質）的再循環，以維持大腦中的化學平衡及穩定。而Oligodendrocyte（寡樹突細胞）的角色也很有趣：它們的細胞突，會特化成扁狀的 myelin膜，包裹在神經元軸突（axon）的外圍，形成myelin sheath （myelin 鞘膜），來增加軸突訊號的傳導速度，並減少訊號干擾。myelin鞘膜的存在，對神經系統的正常運作很重要。像「Multiple Sclerosis」（多發性硬化症）的解剖症狀，就是myelin鞘膜的消失。

 （myelin一字，經常被翻譯成「髓磷脂」，但是myelin的主要成份是「半乳糖腦苷脂」和蛋白質，而非「磷脂」，所以我還是使用原文myelin。）

Microglia（微膠質細胞）的角色就更重要了，它們是大腦中免疫系統的第一線尖兵。（我們腦部外的身體內有幾種免疫細胞，通常不會靠近腦神經元。）它們平時駐留在大腦各地，用長觸鬚來不斷監視附近的生化狀況。一發現有外物侵入，就會進入激活狀態，快速地變形以便擠過狹縫迅速到達現場，進行吞噬入侵外物，同時發出免疫化學訊號，來召喚身體內的某些免疫細胞，加入消滅外物的戰鬥。而且，Microglia也負責清除死亡的神經元、及其他細胞的遺骸。Microglia 的另外一個重要角色，是在大腦發展的過程中，負責切斷很少被用到的 Synapses（神經元接點）。這種修剪活動，在一、兩歲時，及青春期最為旺盛。有趣的是：Microglia在破壞吞噬這些被解雇的神經元接點時，並不會像在吞嗜外物時那樣，去發出一些免疫化學訊號來大規模動員身體的免疫系統，以免大動干戈，誤傷無辜。

         在十多年前，史丹佛大學的一位研究 Glia Cell 的先驅、神經生物學教授 Ben Barres 的研究團隊發現：在一些腦神經退化疾病的病人中，本來應該是維護神經系統的 Microglia，似乎有嫌疑去不必要地吞噬神經元接點。這個線索引起這個團隊及其他研究團隊的進一步深入研究，最近幾年來投入的研究團隊更是大幅度地增加。他們的研究結果，不但確認了在這些腦神經退化疾病中，Microglia 不恰當地大量吞噬神經元接點，而且發現這個現象，牽涉到大腦中免疫系統，包含 Microglia本身，長期不恰當地保持在動員狀態，連 Astrocyte（星狀細胞）都牽涉其中，與 Microglia狼狽為奸。同樣重要的是：這樣的神經元接點喪失過程，在認知能力、記憶力受損的徵狀顯現之前很久（十年以上），就已經開始了。這個發現，提供了早期預防認知能力和記憶力喪失的可行性。

 

雖然大腦中免疫系統，長期不恰當地保持在動員狀態，是一個相當複雜的過程，許多細節還尚待科學界進一步的研究去釐清，可是到目前為止的研究結果，已經發現到不少醫藥界可以用來發展藥物及療法的線索資訊。譬如說，從史丹佛大學衍生到哈佛大學的一個團隊，就發現免疫系統中一個訊號物質 C1q，在這個過程中扮演了重要的角色。不僅C1q 可以進一步去衍生出動員免疫系統的核心訊號物質 C3，被啟動的Microglia也會大量增殖，並分泌更多的 C1q，而形成一個惡性循環。所以可以打破這個惡性循環的藥物，都有希望用來治療及預防像「阿茲海默症」之類的腦神經退化。其實已經有製藥公司開始往這個方向去研發產品了，不過在美國任何藥品的研發，都需要數年的功夫來收集大量的臨床統計資料，才能取得 FDA （聯邦藥管局）的核准，我們只能希望自己或家人可以等幾年。

 

除此之外，整個病發過程還牽涉到其他層面，譬如說 Amyloid（類澱粉蛋白）和本來負責清除它們的 Microglia之間的互動。神經元平時會釋放出少量的 Amyloid，但是它對神經元有些毒性，所以常態中Microglia會去清除它，而它也可以讓 Microglia進入啟動狀態。可是在「阿茲海默症」患者的病灶中，Microglia似乎已經無法及時去清除Amyloid了，反而與它同時去傷害神經元。這個惡性路徑的細節過程，還待釐清。當科學界的研究對這些過程有進一步的瞭解時，會發現到更多醫藥界可以利用的施力點。就像癌症的治療一樣：癌症病灶的發展，是好幾步遺傳物質病變的累積效果，所以只要能阻擋其中一、兩步，就有希望預防及治療癌症。現在不少治癌新藥物及新療法的開發，都是掌握這個原則。（請見拙文〝近年來癌症研究的進展 (一) 〞 http://dison-kuo.blogspot.com/2013/12/blog-post_9060.html 及〝近年來癌症研究的進展 (二)〞http://dison-kuo.blogspot.com/2013/12/blog-post_1990.html）。所以我個人對這些腦神經退化病症在最近未來的治療與預防，看法樂觀。重要的是；儘量讓我們自己和家人，不要在三、五年之內發病。

 

令人感傷的是：我在前面提到的史丹佛大學研究 Glia Cell 的先驅 Ben Barres 教授，在去年（2017）底因為胰臟癌而過世了，所幸他所帶出的研究方向，已經傳播到世界各地的不少研究團隊了。在他臨終之前不久的電視訪問中，他說他並不害怕死亡，可是很遺憾不能完成解碼腦神經退化整個病程的工作。又是一個「出師未捷身先死，長使英雄淚滿襟。」的偉大情懷，令我不禁眼眶濕潤。

附記： 由於右方 Archive 只能列出最近一百篇文章，所以我把其他的三十多篇文章的標題及連結列在一個稱為「文章列表的第二頁」的網頁上。如果您有興趣瀏覽那三十多篇文章，歡迎點選下方的連結。

 
文章列表的第二頁  http://dison-kuo.blogspot.com/2013/12/more-articles.html 

染色體 遺傳資訊表現過程的奧秘

如果您喜歡這篇文章，請至下列網頁按〝like〞，以後就可以較快得知此部落格的新動態。 謝謝！   - July 16, 2017     https://www.facebook.com/gliding.cloud

前一陣子，有朋友建議我和大家分享DNA領域的相關資訊，這篇文章算是對他的回應。

相信很多朋友都知道：生物的遺傳資訊，是儲存在細胞核裡的染色體裡面。更進一步地說：這些染色體是由極為長串的 DNA 所組成。（「DNA」的中文名字，是饒舌的「去氧核醣核酸」。為了減低非生物專業的朋友的閱讀負擔，我在本文裡會儘量使用「DNA」這個學名縮寫。）

這些DNA雖然極為冗長，但是它們的基本架構並不複雜。它們是由四種“去氧核苷” 在不同的排列順序之下，經由核醣的支架建立起來的長鍊。這四種“去氧核苷”分別為「去氧腺苷」、「去氧鳥苷」、「去氧胞苷」、和「去氧胸苷」。同樣地，為了大家閱讀的方便，在本文裡我會儘量使用它們的學名縮寫：A、G、C、和 T。

所以大家常聽到的「遺傳密碼」，事實上就是「A、G、C、和 T」這四個字母，在不同排列之下所組成的極長鍊列，附圖一是一個這樣的例子。DNA其實包含了兩條互相交繞的長鍊，但是其中一條長鍊裡的A，一定面對著另外一條長鍊裡的T。 同樣地，其中一條長鍊裡的G，一定面對著另外一條長鍊裡的C。所以這兩條長鍊所攜帶的遺傳資訊是一樣的。這樣的備份互補結構，大大地增加了DNA 的穩定性和可靠性。（在這個附圖裡，為了簡化圖示，所以我沒有去描繪兩條長鍊的螺旋狀交繞。）

 

在過去十數年，科學界已經找到解碼的生化分析法，也已經解出不少生物的遺傳密碼。可是是否同樣的遺傳密碼、就會導致同樣的生理狀態呢？ 答案是否定的， 因為這些遺傳密碼所代表的基因，只有一部分會被表現出來。至於那些部分會被表現出來呢？則因個體而異，其影響因素明顯包含了環境。因此「DNA 的遺傳資訊如何表現？」在近年來成為與「破解遺傳密碼」同樣重要的遺傳學研究課題。

DNA 對個體生理狀態的影響，主要是經由它所製造出來的蛋白質種類。在DNA的長串當中，散落地存在著許多片段，這些片段的「A、G、C、和 T」的排列方式，是製造蛋白質時所依據的「模子」，所以它們經常被稱為「基因」。可是這些「模子片段」加起來的總長度，只佔了DNA總長度的一小部份。剩下來分布在這些「模子」之間的DNA片段，大部分是用來控制或影響這些「模子片段」會不會被用來製造蛋白質。更有趣的是：這些控制或影響，並非DNA本身就可以達成，而是需要不少其他化學物質的參與。

事實上，蛋白質並不是直接由「DNA模子」製造出來的，而是從「DNA模子」先烙印出一些叫作「messenger RNA」（中譯成「信使核糖核酸」或是「信使RNA」）的中介模子，再從 messenger RNA 轉譯出蛋白質。

通常在一個DNA「模子片段」的前面，會有一段DNA是控制這個「模子片段」的主要開關區，術語上稱之為「promoter」。在「模子片段」要開始被烙印之前，一些被稱為「RNA polymerase」（中譯成「RNA聚合酶」）的酵素會連結到 promoter 上，然後開始試圖根據「模子片段」一個字母（A、G、C、或 T）挨一個字母地去烙印「信使RNA」，這個過程在術語上稱為「transcription」（中譯成「轉錄」）。「轉錄」的過程經常會夭折而需要重來，等轉錄達到一個基本的「信使RNA」長度時，「RNA聚合酶」會在一些化學物質的幫助之下脫離 promoter 區，而沿著「模子片段」逐步往下移動，直到把整個「信使RNA」轉錄完成。「RNA聚合酶」的出現數量及工作效率，則會受到一些其他非DNA化學物質的控制。這些化學物質，被統稱為「Transcription Factor」（中譯成「轉錄因子」）。有些「轉錄因子」會促進「信使RNA」的產生，有些「轉錄因子」則相反。

截至目前為止，大家已經可以看到：DNA 製造蛋白質的過程，會受到不少非DNA物質的控制或影響。事實上，從「信使RNA」到「蛋白質」的後續過程裡，還會遇到更多的非DNA物質的參與、控制、或影響。另外，光是在從「DNA模子片段」到「信使RNA」的這個第一個階段，就還有兩種重要的控制影響機制、是不涉及DNA骨架裡A、G、C、和 T 的排列順序的。這兩種機制的重要性，在於它們所造成的影響，並不會因為細胞的世代更新而消失，所以它們的效果是長期性和累積性的。這種持續累積性，對生物個體特性的穩定發展，是很重要的。 可是另一方面，對像癌症之類慢性疾病的生成與發展，也是不可或缺的。

第一種機制，是有時候一些像 Methyl （中譯成「甲基」）或是 Acetyl （中譯成「乙醯基」）的基本化學單位，會連結到 DNA 的p romoter區，因而改變 promoter區的形狀或電荷分布，而讓「RNA聚合酶」比較容易或是比較不容易連結到 promoter區，來啟動「信使RNA」的製造。這樣的變化，會強烈地影響某些「基因」（DNA模子片段）被表現出來的程度。目前已經發現某些癌細胞裡面所累積的這種變異，遠多於DNA骨架裡 A、G、C、和 T 排列順序的突變，所以它反而比DNA遺傳密碼突變，更可能是導致某些癌症的主因。

至於第二種機制，就牽涉到 DNA 的堆積結構。 在細胞核狹小的空間裡，DNA 的長鍊是無法全部展開的，而是有很大一部份纏繞在一種叫做 Histone（中譯成「組織蛋白」）的物質上。例如人體的 DNA，是纏繞在四對不同的「組織蛋白」上（總共八個），然後由第五種「組織蛋白」將整體約束成一個叫做 Nucleosome（中譯成「核小體」）的單位。「核小體」的纏繞程度有鬆有緊，而相鄰的「核小體」之間，也經常會有一段或長或短的未纏繞DNA。

 

由於從DNA烙印「信使RNA」的過程，須要讓「RNA聚合酶」及其他相關的化學物質能夠接近該基因的 promoter 區及模子片段，所以如果 promoter 區及模子片段位於未纏繞的 DNA 部分，或是相應的「核小體」的纏繞程度較鬆弛的話，該基因被表現出來的機會就會較大。反之亦然。 有時候，「甲基」、「乙醯基」、或是其他的基本化學單位，也會連結到「組織蛋白」上。這種連結會改變「核小體」的纏繞緊密度，甚或移動「核小體」的位置，改變兩個「核小體」之間未纏繞的 DNA  範圍及長度，從而改變了一些基因是否會被表現出來？以及被表現的程度。

             DNA 遺傳資訊的表現方式，是一個相對新穎的研究領域，還有許多新的機制和細節正在被發現和瞭解當中。不過光是從以上的簡介，大家就已經可以看到：「遺傳密碼」之外的環境因素，其重要性並不亞於「遺傳密碼」本身。換言之：醫生不但須要知道病人的基因長成怎麼樣子，還須要知道有那些正常或有益的基因被關起來了？或是有那些變異或有害的基因正在大量運作？ 譬如說，就目前所知，已經有不少癌症，包括直腸癌、胃癌、肺癌、攝護腺癌、子宮頸癌、乳癌……等等，遺傳資訊的表現異常所佔的成因，並不亞於遺傳資訊本身的異常。另外，在幾種重要的中樞神經疾病裡，例如 Alzheimer’s Disease（阿茲海默症）、Parkinson’s Disease（帕金森氏症）、及 Amyotrophic Lateral Sclerosis（漸凍人症）等等，也有類似的情形。 而這些新知，也帶動了不少這幾類疾病新療法的開發。 人類對大自然奧秘的探索，又向前邁進了一步。


附記： 由於右方 Archive 只能列出最近一百篇文章，所以我把其他的三十多篇文章的標題及連結列在一個稱為「文章列表的第二頁」的網頁上。如果您有興趣瀏覽那三十多篇文章，歡迎點選下方的連結。

文章列表的第二頁  http://dison-kuo.blogspot.com/2013/12/more-articles.html

淺談睡眠

如果您喜歡這篇文章，請至下列網頁按〝like〞，以後就可以較快得知此部落格的新動態。 謝謝！   - January 12, 2017     https://www.facebook.com/gliding.cloud

 

睡眠是人類與許多動物從事最多的活動之一，可是人類對它的瞭解，至今仍然很不完整。不過，比起三、四十年前，已經豐富很多了。

 譬如說，一個很基本的問題是：「是怎樣的生理過程，使睡眠成為許多動物不可或缺的狀態呢？」至今科學界仍然還未找到關鍵性的答案。雖然睡眠已知有不少功用（後面會提到）、和演化上的優點，但是這些功用和優點，都不足以單獨解釋睡眠的完全必要性。最近有些研究，鎖定在腦細胞能源續補的方向上，例如腦細胞的能源使用過程中，一種核心化學物資 adenosine （腺苷）的回收上。他們或許有機會可以找到答案，不過離完成還有一段距離。

 一般日常經驗告訴我們，有兩件事情會產生睡意：一是晝夜的循環，也就是所謂的「Circadian Cycle」（請參考我的另外一篇部落格文章：「生理時鐘」 http://dison-kuo.blogspot.com/2013/12/blog-post_45.html ）。更重要的，則是從上一次起床到目前的清醒時間。這個時間越長，睡意越強。至於是大腦的那一個位置、那一個生理活動、或是那一個化學物質的濃度、在主管這個睡意的強弱？它又如何隨著清醒時間的長短來變化呢？科學界仍然在研究當中。

 科學界在研究睡眠上，使用最多的工具是腦波圖（Electroencephalogram 簡稱EEG）。從腦波圖，睡眠可以被分成四種時期：「快速動眼期」（Rapid-eye Movement簡稱REM）、和三個不同的「非快速動眼期」（簡稱non-REM）。典型的睡眠是從「非快速動眼第一期」開始，然後轉變到「非快速動眼第二期」，再轉變到「非快速動眼第三期」，最後轉變到「快速動眼期」，完成一個週期，再從「非快速動眼一期」開始另外一個週期。通常一個晚上會有四到五個週期，每個週期大約90分鐘。

 
那三個「非快速動眼期」被研究人員認為彼此性質類似，主要是深度上的差異。但是「快速動眼期」則屬於很不相同的性質。有趣的是：在比較前面的週期裡，「非快速動眼期」所佔的比例相當高，可是越到後面的週期，「快速動眼期」所佔的比例就越來越高。這個現象，促使科學家懷疑「非快速動眼期」與「快速動眼期」是否有因果關係？至目前研究的結果，顯示出：「清醒」會導致對「非快速動眼期睡眠」的需求，而「非快速動眼期睡眠」則會導致對「快速動眼期睡眠」的需求。

 大腦的主要思維區域，是大腦的皮質區，特別是前半部的皮質區。要保持意識的清醒，大腦深部及腦幹這些比較原始基本部份的幾個神經核（包括 basal forebrain, lateral hypothalamus, raphe nuclei, locus coeruleus, 以及 tuberomammillary neurons），必須不斷地傳送刺激訊號至大腦的皮質區。在要進入「非快速動眼期睡眠」時，一個叫做ventrolateral preoptic nucleus的神經核，會送抑制訊號到上述的幾個神經核，把它們逐漸關掉。（同時，另外一個叫做thalamic reticular nucleus的神經核，會去抑制大腦其他部分送資訊到大腦皮質的一些衢道。）到了「非快速動眼期睡眠」的第三期，這些刺激訊號大都被關閉了，而大腦前半部的皮質區也真正進入低活動的「休息」狀態。「休息」了一陣子，大腦會經過「非快速動眼期」的第二期及第一期，或直接就轉變到「快速動眼期」。此時大腦的其他部分，會逐漸恢復對大腦皮質區的刺激與傳訊，但是大腦對外部肌肉的控制通路會被關閉，只剩下少數像對眼部肌肉的控制，此期間「快速動眼」的現象，便是因此而來。

 近年來的研究，發現睡眠在記憶上扮演了一個很重要的角色。這並不是因為「睡眠不足，精神不佳，對資訊的接收不良」而導致的記憶不良，那是另外一回事。重要的是：在清醒時接受到的資訊，會暫時存在 hippocampus 及 amygdala 附近的短期記憶區。而在當晚「非快速動眼期」的第三期，它們會把一些比較重要的資訊，〝教〞給大腦皮質裡的長期記憶區。科學家在動物身實驗中，很清楚地觀察到這個「教」的過程，並且發現 hippocampus 把資訊〝告訴〞大腦皮質的速率，比資訊的真實發生速率要快十倍以上。

 上面這個將資訊從短期記憶區轉存到長期記憶區的過程，被叫做「memory consolidation」（記憶強化），另外一個重要的記憶處理過程，是將新資訊整理進原有的記憶資料裡，甚至從新、舊資訊之間，歸納出更多的智慧。這個過程被叫做「memory integration」」（記憶整合）。至目前的研究，顯示出這個記憶整合過程似乎大部分在「快速動眼期」完成。另外有一類特殊的記憶資訊被「non-declarative memory」（非可陳述性的記憶資訊），是像騎自行車，溜冰、滑雪那樣的技能。它們在大腦裡的記憶儲存過程不太一樣，至於它們的記憶強化是發生在那一個睡眠期間呢？目前資料並不多，還待更多的研究來確認。

 綜合上面兩個段落，在考試前與其開夜車抱佛腳，還不如平時就好好學習、好好睡覺。另外有趣的是：在「非快速動眼期」所發生的「記憶強化」過程，當事人完全不知覺它的發生。

 我們常說的「夢魘」，其實有兩種：一種是可以被喚醒，而且當事人記得做過有關的夢。這種「夢魘」通常發生在「快速動眼期」，而其原因比較單純是當時大腦對外部肌肉的控制通路沒有被關妥。  另外一種比較容易發生在小孩及少年身上的「夢魘」，當事人不容易被喚醒，而且當事人經常事後並不知情。這種「夢魘」通常發生在「快速動眼期」，而其原因則是比較複雜的睡眠過程異常。一般人所說的「夢遊」，和這第二種「夢魘」的病理類似。

 「做夢」是醒來之後還記得的大腦經驗，通常是當事人從「快速動眼期」被吵醒或自動醒來之前大腦活動的殘跡。（如果是從「非快速動眼期」被吵醒，當事人通常不會有做夢的記憶。） 在「快速動眼期」裡，大腦的其他區域會對大腦皮質逐漸恢復刺激與連繫，而大腦皮質也會試圖去詮釋這些刺激與資訊，因而產生夢的內容。但是一方面這些刺激與連繫還不若清醒時那麼正常與規律，另一方面，那時大腦與外界運動、感官的通路大部分是被切斷的，大腦皮質得不到現實環境的回饋，所以其詮釋經常會天馬行空。在這兩個因素之下，夢的內容不一定反應了當事人的心理缺陷或疾病。因此佛洛依德那套「夢的解析」理論，可以束之高閣了。

附記： 由於右方 Archive 只能列出最近一百篇文章，所以我把其他的三十多篇文章的標題及連結列在一個稱為「文章列表的第二頁」的網頁上。如果您有興趣瀏覽那三十多篇文章，歡迎點選下方的連結。

 

文章列表的第二頁  http://dison-kuo.blogspot.com/2013/12/more-articles.html