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Friday, December 13, 2013

腦神經退化機制的新發現

如果您喜歡這篇文章,請至下列網頁按〝like〞,以後就可以較快得知此部落格的新動態。 謝謝!   - Sept 19, 2018  facebook.com/gliding.cloud 



            從二十到二十一世紀,幾種腦神經退化疾病的曝光率越來越高,它們包括了 Alzheimer’s Disease(阿茲海默症)、Parkinson’s Disease(帕金森氏症)、Multiple Sclerosis(多發性硬化症)、Amyotrophic Lateral Sclerosis (漸凍人症)……等等,它們所造成的社會成本也越來越高。不幸的是,醫學界對它們還是停留在治療「果」的階段,對它們的根本成因,還並沒有突破性的發現。(像解剖所發現的腦組織萎縮、Amyloid(類澱粉蛋白)沉積而形成 Senile Plaque (老年斑)……等等,都還只能算是「果」,而不是「因」。)不過,前幾年在史丹佛大學等少數研究團隊,開始對這些腦神經退化的基本成因,有了一些突破性的發現之後,這幾年這方面的研究團隊的數目大增,對上述疾病的治療與預防,注入了不少新希望,可是大眾化的科學刊物還不太跟得上腳步,所以我想很值得把這些新資訊和大家分享。

            大腦裡資訊處理的基本單位,是神經細胞,亦稱「神經元」(Neuron)。神經元有幾種型態,最常見的是這裡第一張附圖顯示的「多極型」(multipolar type)。它的細胞本體邊緣,有許多「樹狀突」(dendrite),用來接收別個神經元傳來的訊號。它還有一條長長的「軸突」(axon),用來傳遞訊號到別個神經元。輸入訊號與輸出訊號之間的關係,主要是經由在細胞本體附近發生的相當複雜的電化學反應。其特性要比現今電腦裡的訊號基本處理單元——電晶體的特性複雜得多。進年來的「人工智慧」(AI)的基本單元,有一部分就在模擬神經元的特性。

 
             許多人都以為大腦中主要是神經元,其實神經元在大腦中只佔了大約10% 的空間,還有其它數種不同的細胞,它們被統稱為「Neuroglia Cell」、或簡稱為「Glia Cell」,中文裡常見的翻譯是「神經膠質細胞」。不過這裡的「膠質」,只是比喻的用法。事實上,這些細胞並不會產生膠質。

主要的 Glia Cell 有三種,我在第二張附圖中把它們標了出來。它們包括了 Astrocyte(星狀細胞)、Oligodendrocyte(寡樹突細胞)、和 Microglia(微膠質細胞)。較早時,科學家覺得它們好像沒有扮演甚麼重要的角色,而把它們視為大腦填充物。近年來逐漸發現它們扮演了不少維護神經元正常運作的功能。譬如說:Astrocyte(星狀細胞)是組成「Blood-Brain Barrier」(血–腦屏障)的重要一環,來阻擋血液中的某些化學物質接近神經元,而影響其功能。它們也負責調節腦中化學物質(包括神經傳導物質)的再循環,以維持大腦中的化學平衡及穩定。而Oligodendrocyte(寡樹突細胞)的角色也很有趣:它們的細胞突,會特化成扁狀的 myelin膜,包裹在神經元軸突(axon)的外圍,形成myelin sheath myelin 鞘膜),來增加軸突訊號的傳導速度,並減少訊號干擾。myelin鞘膜的存在,對神經系統的正常運作很重要。像「Multiple Sclerosis」(多發性硬化症)的解剖症狀,就是myelin鞘膜的消失。
 myelin一字,經常被翻譯成「髓磷脂」,但是myelin的主要成份是「半乳糖腦苷脂」和蛋白質,而非「磷脂」,所以我還是使用原文myelin。)


Microglia(微膠質細胞)的角色就更重要了,它們是大腦中免疫系統的第一線尖兵。(我們腦部外的身體內有幾種免疫細胞,通常不會靠近腦神經元。)它們平時駐留在大腦各地,用長觸鬚來不斷監視附近的生化狀況。一發現有外物侵入,就會進入激活狀態,快速地變形以便擠過狹縫迅速到達現場,進行吞噬入侵外物,同時發出免疫化學訊號,來召喚身體內的某些免疫細胞,加入消滅外物的戰鬥。而且,Microglia也負責清除死亡的神經元、及其他細胞的遺骸。Microglia 的另外一個重要角色,是在大腦發展的過程中,負責切斷很少被用到的 Synapses(神經元接點)。這種修剪活動,在一、兩歲時,及青春期最為旺盛。有趣的是:Microglia在破壞吞噬這些被解雇的神經元接點時,並不會像在吞嗜外物時那樣,去發出一些免疫化學訊號來大規模動員身體的免疫系統,以免大動干戈,誤傷無辜。

         在十多年前,史丹佛大學的一位研究 Glia Cell 的先驅、神經生物學教授 Ben Barres 的研究團隊發現:在一些腦神經退化疾病的病人中,本來應該是維護神經系統的 Microglia,似乎有嫌疑去不必要地吞噬神經元接點。這個線索引起這個團隊及其他研究團隊的進一步深入研究,最近幾年來投入的研究團隊更是大幅度地增加。他們的研究結果,不但確認了在這些腦神經退化疾病中,Microglia 不恰當地大量吞噬神經元接點,而且發現這個現象,牽涉到大腦中免疫系統,包含 Microglia本身,長期不恰當地保持在動員狀態,連 Astrocyte(星狀細胞)都牽涉其中,與 Microglia狼狽為奸。同樣重要的是:這樣的神經元接點喪失過程,在認知能力、記憶力受損的徵狀顯現之前很久(十年以上),就已經開始了。這個發現,提供了早期預防認知能力和記憶力喪失的可行性。
 
雖然大腦中免疫系統,長期不恰當地保持在動員狀態,是一個相當複雜的過程,許多細節還尚待科學界進一步的研究去釐清,可是到目前為止的研究結果,已經發現到不少醫藥界可以用來發展藥物及療法的線索資訊。譬如說,從史丹佛大學衍生到哈佛大學的一個團隊,就發現免疫系統中一個訊號物質 C1q,在這個過程中扮演了重要的角色。不僅C1q 可以進一步去衍生出動員免疫系統的核心訊號物質 C3,被啟動的Microglia也會大量增殖,並分泌更多的 C1q,而形成一個惡性循環。所以可以打破這個惡性循環的藥物,都有希望用來治療及預防像「阿茲海默症」之類的腦神經退化。其實已經有製藥公司開始往這個方向去研發產品了,不過在美國任何藥品的研發,都需要數年的功夫來收集大量的臨床統計資料,才能取得 FDA (聯邦藥管局)的核准,我們只能希望自己或家人可以等幾年。


除此之外,整個病發過程還牽涉到其他層面,譬如說 Amyloid(類澱粉蛋白)和本來負責清除它們的 Microglia之間的互動。神經元平時會釋放出少量的 Amyloid,但是它對神經元有些毒性,所以常態中Microglia會去清除它,而它也可以讓 Microglia進入啟動狀態。可是在「阿茲海默症」患者的病灶中,Microglia似乎已經無法及時去清除Amyloid了,反而與它同時去傷害神經元。這個惡性路徑的細節過程,還待釐清。當科學界的研究對這些過程有進一步的瞭解時,會發現到更多醫藥界可以利用的施力點。就像癌症的治療一樣:癌症病灶的發展,是好幾步遺傳物質病變的累積效果,所以只要能阻擋其中一、兩步,就有希望預防及治療癌症。現在不少治癌新藥物及新療法的開發,都是掌握這個原則。(請見拙文〝近年來癌症研究的進展 () http://dison-kuo.blogspot.com/2013/12/blog-post_9060.html 及〝近年來癌症研究的進展 ()http://dison-kuo.blogspot.com/2013/12/blog-post_1990.html)。所以我個人對這些腦神經退化病症在最近未來的治療與預防,看法樂觀。重要的是;儘量讓我們自己和家人,不要在三、五年之內發病。
 
令人傷的是:我在前面提到的史丹佛大學研究 Glia Cell 的先驅 Ben Barres 教授,在去年(2017)底因為胰臟癌而過世了,所幸他所帶出的研究方向,已經傳播到世界各地的不少研究團隊了。在他臨終之前不久的電視訪問中,他說他並不害怕死亡,可是很遺憾不能完成解碼腦神經退化整個病程的工作。又是一個「出師未捷身先死,長使英雄淚滿襟。」的偉大情懷,令我不禁眼眶濕潤。

附記: 由於右方 Archive 只能列出最近一百篇文章,所以我把其他的三十多篇文章的標題及連結列在一個稱為「文章列表的第二頁」的網頁上。如果您有興趣瀏覽那三十多篇文章,歡迎點選下方的連結。

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